Overvurderte antioksidanter

En artikkel på Forskning.no fra 12. mai har tittelen «Plantekost er godt mot kreft«. Et lite utdrag:

Mange av disse stoffene er knyttet til antioksidantforsvaret vårt og oppnås bare ved et godt kosthold og ikke med isolerte næringsstoffer.

Det er nå godt dokumentert at et plantebasert kosthold med mye frukt og grønnsaker vil redusere risikoen for mange sykdommer som hjerte-kar sykdommer, diabetes og kreft.

Nyere forskning viser at den gunstige effekten av slik mat skyldes noe mer enn innholdet av de enkelte vanlige næringsstoffene. En mulig forklaring på at et sunt kosthold ikke kan erstattes med tilskudd av isolerte næringsstoffer, er at det er hele matproduktet som er med på å gi den gunstige effekten.

Mest sannsynlig er det den unike, komplekse sammensetningen av de ulike stoffene som finnes i maten som er viktig.  Det er altså en synergi mellom de ulike naturlige stoffene vi spiser som er av stor helsemessig betydning.

Artikkelen er saklig og god, så jeg har ikke tenkt å kritisere den. Rune Blomhoff, som trolig kan mer om antioksidanter enn noen annen nordmann, kommer som vanlig med fornuftige og edruelige kommentarer. Artikkelen påpeker at forskerne – i motsetning til hva mange påstår/tror – faktisk ikke vet sikkert om antioksidanter i maten er bra for oss. Det som derimot er rimelig sikkert er at det å ta antioksidanter som kosttilskudd er bortkastet eller i verste fall skadelig. At noen typer mat kan påvirke kroppens innebygde antioksidantforsvar, som Rune Blomhoff forsker på, kan derimot være en passende hypotese.

Da jeg leste artikkelen fikk jeg lyst til å komme med noen kommentarer, på bakgrunn av noen utvalgte artikler om antioksidanter og oksidativt stress jeg nylig har kommet over.

Jeg vil først gå raskt igjennom noen ord og uttrykk det kan være greit å ha en forståelse av. Hvis du kan litt om antioksidanter fra før, kan du sikkert oppe over de to neste avsnittene…

I kjemien på skolen lærte du om såkalte redoksreaksjoner, hvor atomer eller molekyler får tilført eller mister elektroner. Atomer og molekyler «liker» å ha et likt antall elektroner i det ytterste skallet, siden elektroner kommer i par. Når et elektron blir uparet, blir molekylet en fri radikal som prøver å skaffe seg et elektron fra andre molekyler. De frie radikalene er så ustabile og reaktive at de kan skade  store molekyler i kroppen som proteiner, fettstoffer og DNA’ets byggesteiner.

Den største kilden til frie radikaler er kroppens eget stoffskifte, og de dannes hver gang vi puster inn oksygen (omtrent 2-3 prosent av oksygenet vi inhalerer). Oksidasjon er altså en av livets mest fundamentale prosesser, men oksidasjon kan også skyldes betennelser, tobakk, forurensning, alkohol, ioniserende stråling, m.m. For at de frie radikalene ikke skal kunne skade cellenes makromolekyler, må de reduseres ved at de til tilføres ett eller flere elektroner. Kroppen produserer selv enzymer (katalase, superoksid dismutase, glutation peroksidase, m.fl.) som nøytraliserer frie radikaler og dermed fungerer som antioksidanter. I tillegg finnes det en rekke antioksidanter i kostholdet, slik som alfa-tokoferol (vitamin E) og askorbinsyre (vitamin C), betakaroten, selen, syntetiske tilsetningsstoffer som BHT og BHA, m.m. Antioksidantforsvaret bidrar m.a.o. til å bekjempe oksidativt stress, noe som er nøye forbundet med alt fra aldring til nevrologiske sykdommer og kreft. 

Den første artikkelen jeg vil nevne står i siste nummer av tidsskriftet Nutrition Reviews: Free radicals and antioxidants: updating a personal view av biokjemikeren Barry Halliwell, som er en slags autoritet innen forskningen på frie radikaler. Halliwell hadde for 18 år siden i samme tidsskrift en artikkel om samme tema. Denne artikkelen er en av de mest siterte artiklene i tidsskriftets historie, og Halliwell ble derfor bedt om å skrive en oppdatering.

Misvisende cellestudier

I den nye artikkelen viser han innledningsvis til at antioksidantforskingen de siste årene har gått bort fra dyrestudier til studier «in vitro«, dvs. på cellekulturer. Dette mener han er beklagelig, siden det jo er effekten av antioksidanter «in vivo» (i levende organismer) vi ønsker å vite noe om. Mange stoffer har vist seg å ha stor «antioksidantaktivitet» i cellekulturer, og dette har blitt oppfattet av mange som at mat med mange antioksidanter nødvendigvis er bra. Som Halliwell og kollegaene hans har vist, har imidlertid både menneskeurin og -avføring antioksidantaktivitet i cellekulturer, men det betyr ikke at vi derfor bør spise det! Soyasaus har vist seg å ha antioksidantaktivitet både in vitro og in vivo, men for de fleste matvarer og stoffer er det ikke tilfelle.

Å studere antioksidanter i en cellekultur er knyttet til flere problemer. Ett av problemene er at cellekulturen i seg selv påfører cellene oksidativt stress, noe cellene etterhvert tilpasser seg ved å øke sitt eget antioksidantforsvar. Mange antioksidanter er dessuten ustabile i cellenes vekstmedium.

Han advarer imidlertid også mot å stole for mye på dyrestudier, siden forsøksdyr ser ut til å reagere mer på antioksidanter i maten enn mennesker. Selv om det fortsatt er vanskelig å måle frie radikaler og antioksidantaktivitet hos mennesker, påpeker Halliwell at det har vært gjort store fremskritt når det gjelder måling av oksidativ skade fra frie radikaler på proteiner, lipider (fettstoffer) og DNA. Nivået av isoprostaner er i dag «gullstandarden» for oksidativt stress hos mennesker.

Kroppens eget antioksidantforsvar er viktigst

Artikkelen har også et avsnitt om antioksidantforsvaret, noe vi vet mye mer om nå enn i 1994:

A key point made in my 1994 review article (Table 4) was that oxidative damage occurs continually in vivo and organisms/cells have to constantly repair or replace the damaged biomolecules. We now know a great deal more about how DNA is repaired and damaged proteins are removed, and how failures in these repair and removal systems can contribute to pathology and perhaps even to the process of aging.

Selv om vi har et innebygd antioksidantforsvar, fungerer det ikke perfekt, muligens fordi frie radikaler, som f.eks. hydrogenperoksid (H2O2), også har mange viktige funksjoner i kroppen, særlig immunforsvaret. For mange antioksidanter kan m.a.o. gjøre mer skade enn nytte (f.eks. har det blitt antydet at mye vitamin E kan svekke immunforsvaret). Kroppen danner som sagt egne antioksidanter, og vi får i oss antioksidanter via maten (f.eks. vitamin E og C). Ifølge Halliwell er kroppens egne antioksidanter langt på vei viktigst:

There are many excellent reviews on both endogenous and diet-derived antioxidants, so I need not say more here. However, in recent years, I have developed the view that, provided one is not deficient in vitamins, the antioxidant defenses that we synthesize ourselves are far more important to humans than any “antioxidant”
benefit we might gain from larger intakes of vitamins E, C, carotenoids, or flavonoids.

Fremfor å spise store mengder antioksidanter, mener han det kan være bedre å «utfordre» kroppens egen tilpasningsevne ved hjelp av pro-oksidanter, som i små mengder bidrar til å styrke antioksidantforsvaret (polyfenoler, som finner i planter, kan forresten være prooksidanter, selv om de ofte bare referes til som antioksidanter).

Oksidativt stress og sykdom

Vi kan ikke leve uten reaktive oksygenforbindelser eller frie radikaler. Men spiller oksidativt stress noen rolle i utvikling av sykdom? Halliwell svarer et bestemt ja for kreft og nevrodegenerative sykdommer (som f.eks. Alzheimers sykdom), og et sannsynligvis ja for inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns). I den opprinnelige artikkelen fra 1994 mente han at oksidativt stress også bidro til aterosklerose og åreforkalkning, men dette har han nå begynt å tvile på, siden det fortsatt ikke finnes direkte bevis for at dette skjer hos mennesker. I noen sykdommer er bildet enda mer komplekst; reaktive oksygenforbindelser kan være gunstige ved enkelte tilstander, men skadelige hvis det blir for mye av dem.

Ulike behov

Artikkelen på forskning.no nevner muligheten for at «noen spesielle grupper av befolkningen kan ha spesielt gunstig effekt av antioksidantrike matvarer», noe som også nevnes av Halliwell:

Smoking increases oxidative damage, as many authors have shown and as reviewed
elsewhere). But looking carefully at the data one sees some smokers with low levels of oxidative damage biomarkers, and several non-smokers with high ones.
Indeed, numerous studies show there is a wide variation in biomarker levels in apparently healthy people, some of it perhaps genetically determined. Perhaps we should only attempt to intervene with nutritional antioxidants in the “most rancid” people.

Frukt og grønt er fortsatt sunt!

Avslutningsvis understreker Halliwell at antioksidanter i maten er viktige, men det er ikke nødvendigvis fordi de er antioksidanter; vitamin C og E osv. har mange andre funksjoner i kroppen. Han advarer uansett mot å tenke at «hvis litt er bra, må mer være bedre». Plantekost er sunt, men ikke nødvendigvis på grunn av antioksidantene:

Plants are full of antioxidants, but we cannot just pull out one or two individual “antioxidant” molecules and expect pills containing high doses of them toprotect us. Plants load themselves with antioxidants because they are subject to severe oxidative stress as they produce O2 during photosynthesis; however, they don’t produce these antioxidants for the benefit of humans who eat plants. Indeed, the contribution of antioxidants to the beneficial dietary effect of plants is uncertain, and may be zero, as suggested by the limited and confusing literature on the inability of dietary plants to have much effect on levels of oxidative damage in vivo. (min utheving)

For mye av det gode

På samme måte som at for mange frie radikaler i forhold til antioksidanter fører til oksidativt stress, kan for mange antioksidanter i forhold til frie radikaler føre til «antioksidativt stress», noe som er temaet i artikkelen Antioxidant-Induced Stress i International Journal of Molecular Sciences (publisert i februar i år).

Den minner om at antioksidanter ikke nødvendigvis er «bra», på samme måte som reaktive stoffer ikke nødvendigvis er farlige. Når antioksidanter nøytraliserer frie radikaler, blir de selv oksidert, og blir dermed «antioksidant-radikaler». Antioksidant-radikalene må i sin tur nøytraliseres av andre antioksidanter (se figuren under). Et typisk eksempel er vitamin E som det dannes et «vitamin E-radikal» av når det reagerer med et fritt radikal. Dette vitamin E-radikalet må reduseres tilbake til vitamin E av bl.a. vitamin C. Fra vitamin C dannes det så et vitamin C-radikal, som blir redusert av en av kroppens egne antioksidanter, glutation:

Just as reactive species are not necessarily bad, antioxidants are not necessarily good. Antioxidants are a kind of matchmaker midwife trying to give or receive an electron to complete the other’s «pair», but by making a proper pair, antioxidants can themselves become incomplete, and behave as free radicals; i.e., reactive and looking to pair with an unpaired electron. It is known that those «reactive» antioxidants can be stabilized (recycled) by other antioxidants, which in turn become «reactive» and can be recycled in a cascade of «reactivity mitigation» (Figure 1). It is all a matter of equilibrium.

Fra Villanueva & Kross, Int J Mol Sci. 2012, s. 3

Ifølge artikkelforfatterne kan dette gjøre at antioksidanter under visse tilstander blir skadelige. Store mengde betakaroten har f.eks. vært vist å kunne gi oksidativ DNA-skade.

Negative effekter av antioksidanttilskudd

Artikkelen nevner flere store observasjonsstudier – deriblant Nurses’ Health Study og Health Professional’s Follow up Study – som fant redusert risiko for hjerte- og karsykdom blant de som tok tilskudd av antioksidanter som vitamin E, C og betakaroten. Flere andre store studier fant derimot ingen sammenhenger eller til og med økt risiko for antioksidanttilskudd og risiko for hjerteinfarkt, dødelighet, m.m. En amerikansk placebokontrollert studie med 18,314 menn og kvinner fant f.eks. en 28 % høyere forekomst av lungekreft og 17 % flere dødsfall blant de som tok vitamin A og betakaroten sammenliknet med placebo-gruppen.

Negativt ved trening

At antioksidanttilskudd kan være negativt i forbindelse med trening har vært kjent lenge, ihvertfall i forskningslitteraturen. En svensk studie fra 1997 fant f.eks. at tilskudd av ubiquinon/koenzym 10 (Q10) førte til dårligere prestasjoner under trening enn placebo. Det samme hadde finske forskere funnet to år tidligere, og flere senere studier fant heller ingen fordeler av Q10 på oksygenopptak o.l. ved trening (i motsetning til hva f.eks. VitOmega sier om Q10!).

Hard fysisk aktivitet danner i seg selv reaktive oksygen forbindelser, men kronisk og moderat trening styrker antioksidantforsvaret og motvirker oksidativt stress. Antioksidanttilskudd med vitamin C og N-acetylcystein ga økt oksidativt stress etter trening. En senere studie av Michael Ristow og kollegaer fant at tilskudd med vitamin E og C blokkerte de gunstige effektene av trening, som økt insulinsensitivitet og antioksidantforsvar. Vitamin C (1 gram) har også vært vist å hindre muskelrestitusjonen etter løping. I en studie med eldre menn, motvirket antioksidanttilskuddet de gunstige effektene trening hadde på blodtrykk og blodgjennomstrømming.

Artikkelforfatterne konkluderer med:

Even though antioxidants have been considered beneficial, a number of clinical trials have shown harmful effects. The most extreme results evidenced increased mortality in individuals taking antioxidant supplements. Although the mechanisms are not explained in those trials, the results suggest that disrupting the delicate balance between antioxidants and reactive species produces antioxidant-induced stress, if the antioxidants overwhelm the physiological production of reactive species.

Though these conclusions remain speculative, the best advice would be to ingest antioxidants from food sources rather than from self-prescribed supplements. The most probable way of increasing the endogenous antioxidant defense would be by practicing moderate aerobic exercise, as an every day healthy routine. Gene polymorphisms, which condition endogenous antioxidant deficiencies, would be the exception to such advice.

Matvarer, ikke enkeltkomponenter (eller VitaePro!)

Lykopen, et stoff som bl.a. produserer rødfargen til tomatene, er en antioksidant som beskytter tomaten mot oksygen og ultrafiolette stråler. Forskere ved Ohio State University ga prostatakreft til rundt 194 rotter som så fikk fôr tilsatt enten hele tomater i pulverform eller bare lykopen. Rottene som bare fikk lykopen fikk i seg mer lykopen enn de som fikk tomatpulver, men rottene som bare fikk lykopen hadde signifikant større risiko for å dø av prostatakreft. Dette er et tydelig eksempel på at isolerte stoffer fra frukt og grønnsaker ikke er noen erstatning for hele matvarer!

En svensk dobbeltblindet placebo-kontrollert studie med 60 overvektige menn, undersøkte om kosttilskudd med ulike antioksidanter (fra grønn te-ekstrakt, nypeekstrakt, gulrotekstrakt, tomatekstrakt osv.) påvirket markører på oksidativt stress etter seks uker. Mennene fikk enten åtte narrepiller, fire antioksidantpiller og fire narrepiller eller åtte antioksidantpiller. Etter de seks ukene fant de ingen forskjeller i oksidativ skade mellom de tre gruppene, selv om antioksidantinnholdet i blodet økte i begge gruppene som tok antioksidanttilskudd.

Men hva med VitaePro, pillen som ifølge reklamen inneholder «naturens sterkeste antioksidanter», «nøytraliserer reaktive oksygenforbindelser, og kan dermed beskytte cellene i kroppen vår.»? Det skal jo til og med ha «dokumentert effekt»? «Dokumentasjonen» er ikke noe å bli imponert av, noe bl.a. min venn Gunnar Tjomlid fant da han for noen år siden tok et kritisk blikk på VitaePro (se bl.a. VitaePro – villedende markedsføring, Mattilsynet reagerer på VitaePros markedsføring, Mattilsynet slakter VitaeLab, VitaeLab innrømmer løgner om VitaePro og VitaePro slaktes av RELIS).

Mindre oksidativt stress av frukt og grønt?

Antioksidanter i pilleform er én ting, men hva med ekte frukt og grønnsaker? Som den ovennevnte artikkelen fra Forskning.no skriver, er det

«…mest sannsynlig den unike, komplekse sammensetningen av de ulike stoffene som finnes i maten som er viktig. Det er altså en synergi mellom de ulike naturlige stoffene vi spiser som er av stor helsemessig betydning» .

At det er matvarene som teller er også min overbevisning, men det er foreløpig usikkert om et antioksidantrikt kosthold faktisk gir mindre oksidativt stress. Det er vanskelig å få folk til å følge en bestemt diett over lengre tid, så de kontrollerte studiene utført på mennesker er relativt kortvarige. Noen av disse har funnet redusert oksidativt stress etter økt inntak av frukt og grønnsaker, mens andre ikke har funnet noen effekt.

En dansk studie fra 2003 er særlig verdt å nevne. I denne ble 43 friske, normalvektige, ikke-røykende menn og kvinner delt inn i tre grupper. Den ene gruppen (placebogruppen) ble satt på en diett som var helt fri for antioksidanter, den andre fikk samme diett + 600 gram frukt og grønnsaker, mens den tredje fikk samme diett + kosttilskudd med de samme antioksidantene og vitaminene som i fruktene og grønnsakene. Ingen markører på oksidativ DNA-skade ble påvirket av intervensjonene (studien varte i 24 dager).

En amerikansk studie som ble publisert i fjor, testet hypotesen om at et høyere inntak av ferske grønnsaker ville gi redusert oksidativt stress og inflammasjon blant 50 overvektige kvinner som spiste 2, 5 eller 10 grønnsaksporsjoner daglig i tre uker (10 porsjoner tilsvarte ca 600 gram). Innholdet av karotenoider (deriblant betakaroten og lykopen) i blodet økte i løpet av studien, men graden av oksidativ DNA-skade ble ikke påvirket. Det samme ble funnet i en annen, nesten helt lik studie med mannlige deltakere.

En metaanalyse av 19 intervensjonsstudier fant at kakaoprodukter – som er antioksidantrike – ikke påvirker antioksidantaktivitet i blodet eller markører for oksidativt stress hos mennesker.

Misvisende om «antioksidantaktivitet» 

Wall Street Journal hadde 14. mai en kritisk artikkel om en av de mest brukte metodene for å måle antioksidantaktivitet i matvarer, «ORAC» (Oxygen Radical Absorbance Capacity). Mange helsekostprodukter markedsføres med høye ORAC-verdier (f.eks. Xocai-sjokolade)…

The ORAC test was developed in the mid-1990s by scientists at the U.S. Department of Agriculture. The test gained credibility in 2007 when the USDA first published a list of the ORAC values of common foods, which it updated in 2010. An ORAC unit represents the antioxidant activity of a micromole of a specific type of vitamin E. In February, the USDA removed the database from its website because use of ORAC values to sell products had gotten «completely out of hand,» says John Finley, national program leader for human nutrition at the USDA’s Agricultural Research Service. «The values have nothing to do with whether a food is healthy for you or not.»

The problem with ORAC, says Dr. Ames of UC Berkeley, is that a substance that looks like an excellent antioxidant in a test tube may not be well-absorbed by the body…

Rune Blomhoffs antioksidanttabell er basert på en metode kalt FRAP. Verdiene fra denne metoden sier heller ikke noe om hvor mye som opptas i kroppen. Som Blomhoff m.fl. skriver i en artikkel om antioksidantinnhold i mat:

There is not necessarily a direct relationship between the antioxidant content of a food sample consumed and the subsequent antioxidant activity in the target cell. Factors influencing the bioavailability of phytochemical antioxidants, include the food matrix, absorption and metabolism …  Also, the methods measuring total antioxidant capacity do not identify single antioxidant compounds, and they are therefore of limited use when investigating the mechanisms involved.

Og som forskerne Bjelakovic og Gluud har sagt:

What happens in a petri dish or in preclinical assays may not happen in people.

EFSA (EUs organ for mattrygghet) har forøvrig konkludert med at «antioksidantaktivitet» eller «antioksidantinnhold» ikke bør autoriseres som helsepåstander:

On the basis of the data presented, the Panel concludes that a cause and effect relationship has not been established between the consumption of the food(s)/food constituent(s) evaluated in this opinion and a beneficial physiological effect related to antioxidant activity, antioxidant content, or antioxidant properties.

Siste ord om antioksidanter og oksidativt stress ikke er sagt, men jeg mener det allikevel er trygt å si at entusiasmen rundt antioksidanter er basert mer på ønsketenkning (og profitt?) enn forskning og fornuft.

Reklame