Omstridt metaanalyse om fett og hjertesykdom – del 2

Jeg har allerede beskrevet de 20 observasjonsstudiene om inntak av mettet fett og risiko for hjertesykdom som var med i Chowdhury og medarbeideres mye omtalte metaanalyse fra mars i år. Deres konklusjon var som nevnt: Chowdhury et al conclusion Mange medier (og selvutnevnte kostholdseksperter) klarte å tolke dette som endelig bevis på at det er «carte blanche» for å spise så mye smør og fløte man vil (selv om inntak av smør ikke ble undersøkt), at det er bra å spise mye mettet fett, og at de etablerte kostholdsrådene er feil og gjør folk syke. Som med «hviskeleken» ble det faktiske budskapet i studien mer og mer misforstått etter hvert som det ble spredt.

Jeg vil kanskje ta for meg det metaanalysen fant om umettede fettsyrer ved en senere anledning, men jeg vil foreløpig konsentrere meg om mettet fett. Ikke fordi det er det viktigste av alt, men fordi det er bare det som har blitt blåst opp av mediene. Enkelte ser ut til å tro at kostrådene til befolkningen bare handler om å spise mindre mettet fett, og ellers gjøre hva man vil, så bare for å minne om det: Det anbefales at man spiser mindre mettet fett til fordel for umettet fett, ved å bytte ut smør og blandingsmargarin med planteoljer og plantemargarin, fete meieriprodukter med magre, begrense inntaket av rødt og bearbeidet kjøtt, og spise mer fisk og nøtter. Når det gjelder spesifikke inntak anbefaler nordiske helsemyndigheter å

  • la fett utgjøre 25-40 prosent av energiinntaket
  • la en- og flerumettet fett utgjøre minst 2/3 av det totale fettet i kostholdet
  • spise 10-20 prosent av energiinntaket fra enumettede fettsyrer
  • spise 5-10 prosent av energiinntaket fra flerumettede fettsyrer, hvorav minst 1 prosent fra omega-3-fettsyrer
  • spise minst 3 prosent av energiinntaket fra de essensielle fettsyrene linolsyre og alfalinolensyre
  • spise mindre enn 10 prosent av energiinntaket fra mettede fettsyrer
  • spise så lite transfett som mulig

I tillegg anbefales det selvsagt å spise mindre tilsatt sukker, salt, mer fiber m.m. Det er summen av det totale kostholdet som er avgjørende for helsa, ikke bare enkeltnæringsstoffer eller -matvarer, men dette blir dessverre ofte glemt i debattene. I korte trekk mener jeg at metaanalysen tre ting jeg tror de fleste av oss kan være enige om:

  1. Transfett øker risikoen for hjertesykdom
  2. Å bare spise mindre mettet fett garanterer i seg selv ikke lavere risiko for hjertesykdom – fordi det finnes fortsatt mange måter å spise usunt på
  3. Kostrådene bør legge mer vekt på matvarer og kostholdsmønsteret enn fettsyrer

For enkelhets skyld har jeg satt opp de 20 prospektive kohortstudiene jeg gikk gjennom i forrige innlegg i tabeller nedenfor, med noen studiekarakteristikker. (FFQ = food frequency questionnaire, dvs. kostholdsspørreskjema, 24-timers recall: intervju hvor den som blir intervjuet går gjennom hva vedkommende har spist de siste 24 timer.) Se det forrige innlegget for en mer detaljert beskrivelse.

Chowdhury et al 2014 studier 1-7.png Chowdhury et al 2014 studier 8-1 Chowdhury et al 2014 studier 15-20

Den mest grunnleggende svakheten gjelder alle observasjonsstudier, nemlig at de ikke kan brukes til å fastslå en kausal sammenheng mellom variablene en eksponering (mettet fett) og et utfall (hjertesykdom eller død). Fravær av en signifikant sammenheng er ikke nødvendigvis bevis for at det ikke er en kausal sammenheng i virkeligheten.

Lite sammenliknbare studier

Ser man på personene som deltok i de ulike studiene, ser man fort at de var lite sammenliknbare. EPIC-Greece involverte f.eks. kun diabetespasienter, mens deltakerne i EuroAspire hadde tidligere hatt hjerteinfarkt eller angina pectoris og tok hjertemedisiner. ATBC-studien hadde med stort sett middelaldrende, overvektige, røykende menn med et høyt fettinntak, mens Oxford Vegetarian-studien inkluderte personer som var mer helsebevisste enn den generelle befolkningen. Alder varierte også mellom studiene, og i noen studier (bl.a. Strong Hearts Study og Glostrup-studien) ble det funnet signifikante sammenhenger mellom mettet fett og hjertesykdom i visse aldersgrupper. Antall år med oppfølging varierte også veldig, og ulike metoder for å måle matinntaket ble brukt.

Pålitelige mål på fettinntak? 

En annen åpenbar svakhet er målefeil når det gjelder matinntaket. Ingen metoder for å måle folks kosthold gir eksakte mål på eksponeringen. Det er praktisk talt umulig å unngå i langvarige, store studier, og noe vi bare må akseptere, men det er ikke mindre alvorlig av den grunn. Dette fører til tilfeldige målefeil (f.eks. grunnet dag-til-dag-variasjon), hvor upresise estimater vil trekke reelle sammenhenger mellom kosthold og sykdom mot nullpunktet (dvs. «ingen sammenheng»). I andre tilfeller kan det være systematiske målefeil (for eksempel når deltakere underrapporterer energiinntaket og bestemte matvarer) som også gir skjeve resultater. Målefeil kan være et mindre problem dersom det er stor spredning i inntaket av komponenten man ønsker å undersøke, dvs. dersom populasjonen man ser på har svært ulike matvaner. Som jeg skal komme tilbake til var ikke dette tilfelle i de fleste av disse studiene.

Matfrekvensspørreskjemaer er den vanligste metoden. Med det prøver man å kartlegge matinntaket deltakerne har hatt over en lengre periode, slik som måneden eller året i forveien. Det stiller altså en del krav til hukommelsen til den som svarer, og validiteten avhenger også av hvor mange matvarer som er listet opp i spørreskjemaet, hvor presist porsjonsstørrelsene blir fanget opp m.m. Noen av studiene i metaanalysen baserte seg også på ett enkelt 24-timers recall-intervju. Selv om et detaljert intervju om hva en person har sist det siste døgnet kan gi et troverdig bilde av inntaket den dagen, skal det mye til å tro at én tilfeldig dags matinntak reflekterer hele kostholdet i løpet av de neste 10-20 årene.

Se for eksempel på dag-til-dag-variasjonen i fettinntaket hos tre kvinner i figuren under (fra en valideringsstudie til Nurses’ Health Study). Fire til seks intervjuer kan være nødvendig for å få et representativt bilde av for eksempel fettinntaket.

Fat intake variation Willett Et klassisk eksempel på hvordan metoden man bruker for å kartlegge deltakernes kosthold kan påvirke resultatene ble vist av Sheila Bingham og kollegaer i The Lancet i 2003. De fant at når inntaket registrert med en 7-dagers matdagbok ble brukt som prediktorvariabel, var det en signifikant sammenheng mellom høyere inntak av mettet fett og brystkreft. De fant imidlertid ingen signifikant sammenheng når inntaket ble målt ved hjelp av et matfrekvensspørreskjema. Med 7-dagers matdagbøker ble flere av deltakerne kategorisert med høyere inntak av fett enn med spørreskjemaer.

Figure
The Lancet, 2003. Risiko for brystkreft forbundet med mettet fett målt med 7-dagers registrering (hvitt) og spørreskjema (sort)

Kollinearitet mellom næringsstoffer og fettsyrer

Det er også viktig å ta i betraktning at matvarer består av mange næringsstoffer, og at næringsstoffer i maten som regel korrelerer sterkt med hverandre. Mat med mye fiber har også mye B-vitaminer, magnesium osv. Dette gjør det vanskelig å isolere effektene av enkeltkomponoenter som f.eks. mettet fett. Ulike typer fett og fettsyrer korrelerer også med hverandre. Når man skal undersøke effektene av én fettsyre er det derfor viktig å kontrollere for andre fettsyrer, men i nesten alle studiene i metaanalysen til Chowdhury et al. ble hver type fett undersøkt separat. Få studier målte inntaket av transfett, så det er mulig at de som spiste minst mettet fett ved baseline av undersøkelsene spiste mest transfett, noe som ble vist i ATBC-studien (transfett ble ikke redusert fra margarin før på 1990-tallet). Transfett kan derfor ha vært en betydelig konfunderende faktor som forkludret den hypotetiske sammenhengen mellom mettet fett og hjertesykdom.

Sammenhenger mellom kosthold og helse er alltid multivariate, dvs. at inntaket av én komponent må ses i sammenheng med andre komponenter. Når disse andre komponentene også er utsatt for målefeil, skal det ikke mye til for at sammenhenger med sykdom blir statistisk ikke-signifikante.

Oppfølgingstid

Det neste problemet jeg vil nevne virker kanskje ikke så intuitivt: lang oppfølgingstid. Som Willett og Stampfer skriver i læreboken Nutritional Epidemiology (2012, s. 453):

With prolonged follow-up, misclassification of dietary exposures increases over time. This problem is exacerbated by the tendency for most of the disease in a cohort to occur toward the later part of the follow-up period, as the effects of selecting a healthy population at entry will have waned and the participants aged.

Ser man på tabellene over, ser man at noen av studiene fulgte deltakerne i gjennomsnittlig over 20 år, samtidig som kostholdet deres ble oppgitt bare én gang med et spørreskjema eller intervju ved starten av studien. Det kan antas med at mange faktisk har veldig konstante matvaner, men endringer i matforsyningen, endret sammensetning av matvarer over tid og lignende kan også bidra til målefeil. Eksempelvis er potetchips ikke det samme i dag som for 20 år siden med henblikk på fettsammensetning!

Som jeg nevnte i forrige innlegg gikk inntaket av mettet fett i den finske befolkning ned fra 22 til 13 prosent av energiinntaket mellom 1972-2007, ifølge Vartiainen et al., altså en reduksjon med ca. 40 prosent. Risikofaktorer for hjerte- og karsykdom sank med 60 prosent og dødeligheten falt med 80 prosent i samme periode. Er det rimelig å anta at deltakerne i Kuopio- og ATBC-studien var immune mot disse trendene, og fortsatte å spise nøyaktig like mye mettet fett som på 1970- og 80-tallet?

Eller hva med f.eks. Japan Collaborative Cohort-, Malmö-, og Health and Lifestyle-studiene hvor deltakerne ble fulgt gjennom 80- og 90-tallet, en periode med store utviklinger i tilgjengelighet og markedsføring av mat, flere fast food-restauranter, bruk av statiner mot høyt kolesterol m.m.

NHS fettinntak 1980-90
Endringer i fettinntak i Nurses’ Health Study (Hu et al., 1999)

Kun to av studiene i metaanalysen gjorde gjentatte kartlegginger av deltakernes kosthold, nemlig de amerikanske Nurses’ Health Study og Health Professionals’ Follow-up Study. I disse studiene ble nye matfrekvensspørreskjemaer besvart hvert fjerde år. Kumulative gjennomsnitt av alle spørreskjemaer ble så brukt som grunnlag, noe som tok hensyn til kostholdsendringer underveis. Gjennomsnittet fra 1980- og 1984-spørreskjemaene ble brukt for å predikere risiko for hjertesykdom mellom 1984 og 1986, osv. Fordelen ved denne metoden bør være åpenbar, men den krever også motiverte deltakere (som i disse tilfellene var helsepersonell). I Nurses’ Health Study fant de da også at inntaket av mettet fett gikk ned i løpet av perioden, fra i gjennomsnitt 15,6 energiprosent ved første måling i 1980 til 9,4 prosent i 1998.

Lite variasjon i fettinntaket

Men det problemet jeg mistenker bidro mest til å gi ikke-signifikante sammenhenger, er noe det ikke er så lett å få øye på hvis man ikke ser på de små detaljene i en studie: Små variasjoner i inntaket av mettet fett, dvs. homogene inntak. Dersom det er lite variasjon i inntaket av en kostholdskomponent innenfor en populasjon, kan man forvente å ikke påvise sammenhenger mellom den komponenten og sykdom.

Vil man vite om det å spise mer mettet fett enn det som anbefales, dvs. mer enn 10 energiprosent, gir økt risiko for hjertesykdom, bør man se på personer som spiser både mer og mindre enn det som er anbefalt. Men i nesten alle disse studiene oppga selv de med lavest inntak av mettet fett å spise mer enn 10 prosent. Unntaket var den japanske studien (JACC), hvor medianinntaket var bare 9,4 gram per dag (justert for underrapportering). De som spiste mest mettet fett i denne studien spiste i gjennomsnitt like mye av det som de som spiste minst mettet fett i Nurses’ Health Study (dvs. ca. 20 gram per dag). Den kan dermed ikke brukes som et argument for å spise mer mettet fett enn anbefalt. Også i den japanske gruppen var inntaket av mettet fett homogent, og forskerne skriver i originalartikkelen at dette trolig er en delvis forklaring på resultatene.

I ATBC-studien rapporterte deltakerne et inntak av mettet fett som varierte fra 34,7 til 67,5 gram i hhv. laveste og høyeste kategori, noe som kan antyde en viss spredning. Men en valideringsstudie av kostholdsspørreskjemaene viste at spredningen var 57 prosent mindre for mettet fett. Deltakerne var altså homogene med hensyn til kosthold og livsstil. I Caerphilly-studien fant de at fettsammensetningen i kostholdet bare var svakt forbundet med kolesterolverdier. Også dette kan ha skyldtes små forskjeller i deltakernes kosthold. Variasjonen i mettet fett-inntak fra person til person kan ha vært så liten at den dermed bare kunne forklare en liten andel av variasjonen i kolesterolverdiene.

Når man studerer inntaket av mettet fett innenfor én befolkning, er altså variasjonen i inntaket som regel veldig lav. Det gjør det vanskelig å finne en sann sammenheng med hjerte- og karsykdommer og andre endepunkter. Når man derimot ser på inntaket mellom ulike populasjoner eller land, er inntaket ofte mye mer ulikt; ta for eksempel den klassiske Seven Countries-studien, hvor inntaket av mettet fett varierte fra 3 til 22 prosent av energiinntaket i de 16 folkegruppene som ble studert, eller Hegsted og Ausmans undersøkelse av menn fra 18 land, som også fant at inntaket av mettet fett og flerumettet fett var sterkt forbundet med sykdomsrisiko (dette beviser som sagt ikke et årsaksforhold):

Forholdet mellom fett, alkohol og hjertesykdom i 18 land
Forholdet mellom fett, alkohol og hjertesykdom i 18 land

Epidemiologen Geoffrey Rose skrev i sin svært berømte og revolusjonerende artikkel Sick individuals and sick populations fra 1985 at når man skal søke etter en årsak, må eksponeringen være ulikt fordelt innenfor populasjonen. Rose brukte røyking som eksempel: Dersom alle i en befolkning røyker 20 sigaretter om dagen, ville enhver studie konkludere med at lungekreft bare er en genetisk sykdom; «… if everyone is exposed to the necessary agent, then the distribution  of cases is wholly determined by individual susceptibility», skrev han, og: «The hardest cause to identify is the one that is universally present, for then it has no influence on the distribution of disease.» Noe helt annet blir bildet naturligvis om studiepopulasjonen består av både røykere og ikke-røykere.

Med andre ord: Når de fleste innenfor én befolkning spiser relativt mye eller lite mettet fett, bestemmer andre faktorer hvorfor noen av dem utvikler hjertesykdom og andre ikke (f.eks. genetisk sårbarhet og gen-kostholdsinteraksjoner).

Noen få av studiene i Chowdhury et al. kan sies å ha en rimelig variasjon i inntaket av mettet fett. Den ene er Oxford Vegetarian-studien av Mann et al., hvor omtrent halvparten av deltakerne var vegetarianere/veganere og dermed trolig spiste relativt lite mettet fett dersom de ikke spiste veldig mye kokosfett eller palmeolje. I denne studien varierte inntaket av mettet fett betydelig, fra ca. 14 gram per dag i laveste inntakskategori til ca. 40 gram i høyeste. Mann et al. påpeker selv betydningen av dette i originalartikkelen:

Most other cohort studies have involved more homogeneous populations with a relatively narrow range of fat intakes. It is impossible to identify even strong disease associations if there is little variation in a dietary variable in the study population. 

Oxford Vegetarian-studien viste en betydelig økt risiko for hjertesykdom blant de som spiste mest mettet fett sammenliknet med de som spiste minst. Også i Health Professionals’ Follow-up study var det et nokså variert inntak, fra 7,2 til 14,8 prosent mettet fett i de laveste og høyeste gruppene. I denne var et høyt inntak mettet fett forbundet med en omtrent dobling i risiko for død fra koronarsykdom, men mettet fett hadde ikke signifikant sammenheng med den totale insidensen av hjertesykdom. Det samme var tilfelle i Honolulu Heart Study.

Fettinntak og kolesterolverdier

Den siste svakheten jeg skal nevne i denne omgang er at mange av studiene kontrollerte for serumkolesterol i analysen av mettet fett og hjerterisiko. Det er vanlig å kontrollere for potensielt konfunderende variabler, slik som vekt, røyking, fysisk aktivitet, m.m. Men når en skal se på sammenhenger mellom fettinntak og utvikling av hjerte- og karsykdom, kan det å justere for kolesterolverdier være en form for overjustering. I et tidligere innlegg om salt og hjertesykdom skrev jeg f.eks. om en studie som ikke fant en høyere risiko ved et høyt saltinntak etter at de kontrollerte for blodtrykk: «Høyt blodtrykk er nettopp den biologiske mekanismen som forbinder saltinntak med hjerte- og karsykdom, og da gir det ingen mening å se bort fra denne variabelen i analysene.» Det samme gjelder mettet fett og høyt kolesterol, noe Scarborough og medarbeidere påpekte om en annen mye omtalt metaanalyse om mettet fett fra 2010:

… serum cholesterol concentrations lie on the causal chain between saturated fat intake and CHD and CVD and to adjust for serum cholesterol concentrations in a meta-analysis will obscure the effect of saturated fat intake on these health outcomes.

Mettet fett generelt (men ikke alle mettede fettsyrer) øker kolesterolet sammenliknet med umettet fett og karbohydrater, noe bl.a. denne metaanalysen av 395 eksperimenter viser:

Clarke, R. et al. BMJ, 1997;314
Clarke, R. et al. BMJ, 1997;314

I metaanalysen til Chowdhury et al. justerte 8 av studiene effektene av mettet fett for kolesterolverdier. Samtidig rapporterte flere av studiene at kolesterolverdier var direkte knyttet til risiko. Chowdhury erkjenner at dette kunne være et problem – «… circulating lipids may act as potential mediators for the associations between fatty acids and coronary disease» – men valgte likevel å inkludere dem i analysen, noe som kan ha svekket effekten av mettet fett.

Mettet fett øker riktignok også det «gode» kolesterolet, men det er usikkert hvorvidt det i seg selv er positivt, og LDL-kolesterolet øker mer (stearinsyre ser ut til å ha en nøytral effekt på kolesterolet).

Effekt av de vanligste mettede fettsyrene på LDL-kolesterol sammenliknet med karbohydrater, enumettet og flerumettet fett. Fra Sanders, 2013.
Effekt av de vanligste mettede fettsyrene på LDL-kolesterol sammenliknet med tilsvarende energi fra karbohydrater, enumettet og flerumettet fett. Fra Sanders, 2013.

Et annet, og kanskje bedre mål på risiko for hjertesykdom, er ratioen mellom total- og HDL-kolesterolet. Den blir ikke betydelig påvirket av mettet fett i seg selv, men sammenliknet med umettet fett øker total-/HDL-kolesterolratioen og ratioen mellom apolipoprotein B og apolipoprotein A1, som sterkt predikerer hjertesykdom (ApoB er et proxymål på antall LDL-partikler, som er nødvendig for aterosklerose, ett molekyl LDL har ett ApoB). Smør og palmeolje øker for øvrig total-/HDL-kolesterolratioen mest, ifølge Iggman og Risérus. Responsen varierer vel å merke en del fra person til person.

Upålitelig grunnlag

Nå har jeg altså gått gjennom en del svakheter med observasjonsstudiene i Chowdhury et al. som gjør at de ikke nødvendigvis underkjenner kostholdsrådene om fett. Disse svakhetene betyr ikke nødvendigvis at disse studiene er så mye dårligere enn andre kostholdsstudier, men de understreker at det er problematisk å bruke observasjonsstudier som eneste grunnlag for anbefalinger. I den forbindelse vil jeg sitere Skeaff og Miller, som heller ikke fant en signifikant sammenheng  mellom mettet fett og hjertesykdom i en gjennomgang av prospektive observasjonsstudier. De mener at dette ikke betyr at mettet fett ikke spiller en rolle, men at metodiske utfordringer gjør evidensgrunnlaget upålitelig:

«The null results of the observational studies of dietary lipids and CHD do not negate the importance of the underlying associations, but reflect the combined effects of limitations of dietary assessment methods, inadequate numbers of participants studied and the prolonged follow-up of individuals.

Furthermore, the evidence from cohort studies of dietary intake of fats and CHD is mostly unreliable (with a few exceptions) because most studies have ignored the effects of measurement error and regression dilution bias. …. Hence, the null results are very likely to result from regression dilution bias and confounding of 1 nutrient by another …» 

I neste innlegg om denne metaanalysen vil jeg se på funnene i lys av de rådende, offisielle kostholdsrådene, og forklare hvorfor det å snakke om mettet fett isolert er feilslått.

Forfatter: Erik Arnesen

Public health nutritionist living in Oslo

7 thoughts on “Omstridt metaanalyse om fett og hjertesykdom – del 2”

Legg igjen en kommentar

Fyll inn i feltene under, eller klikk på et ikon for å logge inn:

WordPress.com-logo

Du kommenterer med bruk av din WordPress.com konto. Logg ut / Endre )

Twitter picture

Du kommenterer med bruk av din Twitter konto. Logg ut / Endre )

Facebookbilde

Du kommenterer med bruk av din Facebook konto. Logg ut / Endre )

Google+ photo

Du kommenterer med bruk av din Google+ konto. Logg ut / Endre )

Kobler til %s