Mye pepper til saltstudie

Fredag ble det publisert en stor studie i The Lancet av Andrew Mente og medarbeidere som gir inntrykk av at det er farlig å spise både mye og lite salt. Sammenliknet med de som spiste 4-5 gram natrium (10-12,5 gram salt) var et lavere og høyere estimert inntak forbundet med hhv. 34 og 23 prosent økt risiko for død og hjerte- og karsykdom i løpet av ca. 4 år.

Det er ikke første gang en studie viser en slik tvetydig sammenheng, noe jeg har skrevet mye om tidligere, her og her. I disse to innleggene forklarte jeg hva man må ta hensyn til når man tolker studier av saltinntak og sykdom.

I fjor ledet jeg også arbeidet med en rapport fra Nasjonalt Råd for Ernæring som tok for seg noen nye, kontroversielle studier om salt – rapporten ligger her og en oppsummering er her: Kan saltredusjon i befolkningen være skadelig? Rapporten beskriver nokså utfyllende hvilke svakheter og fallgruver man ofte står overfor i slike studier.

Kritikk

Aftenposten, Forskning.no og TV2 er blant mediene som har slukt pressemeldingen om den nye The Lancet-studien og fortalt det folk flest ønsker å høre – nemlig at det er bra å spise mye salt. De har derimot ikke inkludert noen av de mange kritiske kommentarene som umiddelbart kom da studien ble publisert. Først ute var American Heart Association (AHA), som kom med krass kritikk: American Heart Association Comment strongly refutes study findings on sodium consumption hvor presidenten uttalte:

The findings in this study are not valid, and you shouldn’t use it to inform yourself about how you’re going to eat

De kom senere med nok en kritisk artikkel med kommentarer fra flere: Experts criticize new study about salt consumption 

(AHA anbefaler for øvrig et saltinntak som er enda lavere enn de offisielle anbefalingene i USA (og Norden) – 1500 mg natrium, eller 3,8 g salt.)

Britiske The Independent siterte også ikke-amerikanske kritikere: Lancet attacked for publishing study claiming low-salt diet could kill you. Francesco Cappuccio, som selv forsker på salt, kalte studien for «bad science» og beskyldte forskerne for å ignorere kritikken de har fått for sine tidligere saltstudier.

pepperkvern

Slo sammen fire observasjonsstudier

I den nevnte rapporten fra Nasjonalt Råd for Ernæring gikk vi spesielt gjennom den epidemiologiske studien PURE (Prospective Urban Rural Epidemiology) som siden 2003 har fulgt over 150 000 personer fra 17 ulike land og blant annet sett på sammenhengen mellom saltinntak og sykdom og død. I den nye Lancet-studien ble PURE-studien slått sammen med tre andre observasjonsstudier. To av disse, ONTARGET- og TRANSCEND-studiene, var i utgangspunktet randomiserte kontrollerte studier av blodtrykksmedisiner blant pasienter med høy risiko for hjerte- og karsykdom. Den tredje, EPIDREAM, var en studie av pasienter med høy risiko for type 2-diabetes, hvorav noen deltok i en studie av en blodtrykksmedisin vs. en blodsukkersenkende medisin.

Gjennomsnittsalder blant deltakerne i de fire studiene var 54 år. 45 % av dem var fra asiatiske land. Ca. 26 % hadde etablert hjerte- og karsykdom. Gjennomsnittlig natriumutskillelse i urin (en markør på saltinntak) ble estimert til ca. 4,9 g/dag (ca. 12 gram salt) (les mer om disse estimatene nedenfor).

Resultater fra PURE, ONTARGET og TRANSCEND har vært publisert tidligere av de samme forfatterne (PURE i New England Journal of Medicine i 2014 og ONTARGET/TRANSCEND i JAMA i 2011).

Deltakerne i ONTARGET/TRANSCEND hadde hjerte- og karsykdom, eller hadde høy risiko for å få det. Både de som hadde et estimert natriuminntak (basert på natriumutskillelse i urin) over 6000 mg (15 g salt) og under 3000 mg (7,5 g salt) hadde økt risiko for hjerte- og karsykdom.

De mest syke spiste mindre salt

Flere av deltakerne i studiene tok vanndrivende medikamenter, noe som kan påvirke natriumkonsentrasjonen i urinen. Andelen var større blant pasientene som hadde lavest natriumutskillelse. Disse kan derfor ha hatt en dårligere prognose i utgangspunktet. At denne gruppen hadde en signifikant mer stillesittende livsstil og høyere forekomst av hjerteflimmer tyder også på det. Dersom de var sykere i utgangspunktet, kan det ha påvirket saltinntaket.

Også i PURE-studien var bruken av vanndrivende medikamenter signifikant høyest i gruppen med lavest natriumutskillelse og de så ut til å være generelt mer syke ved starten av studien. Dette påpekte vi i rapporten fra Ernæringsrådet:

De som spiste minst salt hadde høyest bruk av blodtrykksmedisiner og tidligere hjerte-karsykdom ved baseline, noe som kan indikere at mange reduserte saltinntaket som en følge av sykdom. Sykdomsprosesser eller bruken av blodtrykksmedisiner i lav-salt-gruppen (f.eks. nesten 70 % mer bruk av diuretika) kan ha påvirket urinverdiene.

På grunn av få hendelser totalt kan noen få hendelser som følge av revers kausalitet «blåse opp» sammenhengen mellom lavt saltinntak og dødelighet.

Revers eller motsatt kausalitet er et fenomen som ofte oppstår når man undersøker risikofaktorer, for eksempel blodtrykk, kolesterol eller BMI, hos syke mennesker (jeg nevnte det også i mitt forrige innlegg om godteri og fedme).

I både PURE og ONTARGET/TRANSCEND-studiene hadde de med lavest estimert saltinntak også lavest estimert kaliuminntak. Dette er uventet, ettersom disse også hadde høyest inntak av frukt og grønt – som er rikt på kalium. Som vi skrev i rapporten fra Ernæringsrådet:

Deltakerne som hadde lavest natriumnivåer hadde også lavest kaliumnivåer. Samtidig hadde de et høyere rapportert inntak av frukt og grønnsaker. Som regel er det en motsatt korrelasjon mellom inntak av natrium og kalium, og et høyere inntak av frukt og grønt burde tilsi et høyere kaliuminntak. Dette vekker spørsmål om hva deltakerne faktisk spiste. Det er også mulig at et lavt nivå av både natrium og kalium indikerer et lavere urinvolum.

Kaliuminntaket blant personer med høyt vs. lavt saltinntak ble ikke oppgitt i denne nye studien.

Sammenhengen mellom et «lavt» estimert saltinntak (<7,5 g/dag) og økt dødelighet ble ikke funnet i EPIDREAM-studien. Bare PURE-studien fant en sammenheng mellom lavt estimert saltinntak og høyere dødelighet hos personer uten høyt blodtrykk.

Aburto og medarbeidere fant for øvrig i en stor metaanalyse (fra 2013) – Effect of lower sodium intake on health: systematic review and meta-analyses – en samlet økt risiko for hjerneslag forbundet med høyere saltinntak og dødelighet av koronar hjertesykdom selv når ONTARGET/TRANSCEND-studiene ble inkludert.

Problematisk estimat på saltinntak

Merk at jeg hittil i innlegget har skrevet «estimert saltinntak». Å måle hvor mye salt folk spiser er nemlig utfordrende, som forklart blant annet her.

Det mest objektive målet på saltinntak er natriumkonsentrasjonen i urin, siden det reflekterer omtrent 95 % av natriumet vi spiser. Dette er utvilsomt mer objektivt enn å be folk registrere saltinntaket ved hjelp av spørreskjemaer. Urinprøver tatt over et døgn (24-timers urin eller døgnurin) omtales ofte som en «gullstandard», men én enkelt døgnurinprøve er heller ikke tilstrekkelig ettersom saltinntaket varierer mye fra dag til dag. Som jeg tidligere har nevnt:

minst én ukes 24-timersurinprøver må til for å fastsette natriuminntaket nokså presist. Noen har vist at 14 prøver kan være nødvendig dersom man kun måler morgenurinen.

Denne store dag-til-dag-variasjonen er en kilde til tilfeldige målefeil når kun én enkelt måling gjøres, noe som kan gi funn som tilsynelatende er helt motsatt av «virkeligheten». Dermed kan det feilaktig se ut som om det optimale saltinntaket for helsa ligger høyere enn det faktisk er. I en eldre studie fra Finland fant Tuomilehto at sammenhengen mellom et høyt saltinntak og død av hjerteinfarkt ble fire ganger større da de korrigerte for denne typen tilfeldige målefeil (som også kalles regression dilution bias).

For alle de fire studiene ble deltakernes saltinntak estimert ut fra natriumkonsentrasjonen i én enkelt urinprøve tatt om morgenen. Ut fra disse enkeltprøvene ble natriumutskillelsen for hele døgnet (døgnurin) estimert ved hjelp av en ligning. Det finnes flere slike ligninger, og selv om de kan gi et brukbart estimat på gjennomsnittlig saltinntak i populasjoner, kan de ikke uten videre brukes til å undersøke sammenhenger mellom inntak og sykdom på individnivå.

Feilestimerer inntaket

I disse studiene ble Kawasaki-likningen brukt til å estimere natrium i døgnurin. Kawasaki-ligningen ble først utviklet og validert med friske personer fra Japan. Ettersom den inneholder ledd som er forbundet med risiko for hjerte- og karsykdom, slik som vekt og kreatininutskillelse (som er bl.a. forbundet med nyrefunksjon), er det usikkert om den er riktig å bruke for hjertesyke.

O’Donnell og medarbeiderne bak PURE-studien har gjort en valideringsstudie med Kawasaki-ligningen, og fant da at den systematisk feilestimerte 24-timers natriumutskillelse i urin. Flere av de som i virkeligheten hadde et høyt saltinntak ble feilaktig klassifisert med et lavt saltinntak basert på denne metoden.

I PURE-studien var 42 prosent av de inkluderte deltakerne fra Kina. En valideringsstudie av metoden som ble brukt for å estimere saltinntak blant kinesere i PURE-studien ble nylig publisert. Sammenliknet med faktiske døgnurinverdier ble det estimerte natriuminntaket underestimert med i gjennomsnitt 0,74 g natrium av Kawasaki-ligningen (0,74 g = ca. 1,9 g salt). Andre ligninger underestimerte natrium i døgnurin med i gjennomsnitt 2,8 og 2,3 g natrium (7 og 5,8 g salt). Natriuminntaket ble særlig underestimert blant menn; Kawasaki-ligningen estimerte ca. 2,2 g lavere inntak per døgn enn det som ble målt (= ca. 5,5 g salt). Intraklassekorrelasjonen (som sier noe om pålitelighet, og varierer fra 0 til 1) var 0,28 for Kawasaki-ligningen.

Kun 3 prosent av deltakerne i den nye studien til Mente og medarbeidere hadde et estimert inntak av under 3 gram natrium – hvor mange som hadde et inntak under de anbefalte 2,3 g (5,75 g salt) er ikke kjent. Ifølge en annen artikkel om PURE-studien hadde bare 0,2 prosent av deltakerne et inntak under 2,3 g natrium. Men i virkeligheten kan de som ble kategorisert i det nedre sjiktet av saltinntak altså ha spist mye mer enn anbefalt.

Gitt at de fleste av deltakerne var fra Kina, og at metoden for å kvantifisere inntaket ser ut til å underestimere saltinntaket blant disse, må man vel kunne anta at så å si alle i virkeligheten spiste mer enn de anbefalte 5 eller 6 gram per dag. Den lille gruppen personer som spiste mindre må ha vært svært spesielle.

I andre populasjoner med et lavere saltinntak enn i Kina, kan Kawasaki-formelen imidlertid overestimere faktisk inntak. En nyere systematisk gjennomgang har vist at enkelturinprøver feilestimerer døgnurin med mer enn 1 gram natrium (2,5 g salt) i asiatiske populasjoner (døgnurin underestimeres) og i studier som bruker Kawasaki-ligningen (døgnurin overestimeres).Salt

Skadelige hormonelle effekter?

Mente og medarbeidere antyder at deres funn kan forklares med at et lavt saltinntak aktiverer reninsystemet og katekolaminer, noe som er forbundet med høyere risiko for hjerte- og karsykdom. Dette har vært vist i kortidsstudier med veldig brå endringer i saltinntak og blodtrykk, men ikke i mer moderate og langvarige intervensjoner som er relevante for folk flest.

En ny metaanalyse av 74 studier fant ingen signifikant sammenheng mellom nivåer av renin og saltinntak (målt via døgnurin) over tid, det vil si at eventuelle økninger i renin ser ut til å normalisere seg. Mente og medarbeidere viser selv til en metaanalyse av Graudal som fant en signifikant økende effekt på plasma-renin av saltreduksjon, men denne viste også at effekten var nesten halvert etter to uker og enda mindre etter fire uker.

Overbeviser ikke

Flere av de metodiske svakhetene som vi påpekte for PURE-studien gjaldt også ONTARGET/TRANSCEND-studien, og også denne nye samlestudien i The Lancet. Dette til tross for at svakhetene har blitt tydelig belyst og fordømt i flere år. Selv om Mente og medarbeidere denne gang har slått sammen flere studier, nuller ikke det ut problemene – to rette gir ikke én feil, eller som Francesco Cappuccio uttalte:

By publishing studies with larger samples but with the same flaws the authors can only make their errors bigger.

Mente og medarbeidere har også tidligere erkjent at ettersom deres analyser av ONTARGET/TRANSCEND-og PURE-studiene var observasjonsstudier, bør de ikke tolkes slik at det å med hensikt redusere saltinntaket øker risikoen for død eller hjerte- og karsykdom.

Etter at den nye studien The Lancet ble publisert kommenterte flere at den slår et endelig hull på «mytene» om salt fra de dogmatiske og bakstreverske helsemyndighetene. Kanskje det, men det å insistere på å fortsette å bruke tvilsomme metoder, slik studiens forfattere gjør, virker enda mer bakstreversk, og vil ikke gi bidra til vitenskapelige fremskritt.

Forfatter: Erik Arnesen

Public health nutritionist living in Oslo

Legg igjen en kommentar

Fyll inn i feltene under, eller klikk på et ikon for å logge inn:

WordPress.com-logo

Du kommenterer med bruk av din WordPress.com konto. Logg ut / Endre )

Twitter picture

Du kommenterer med bruk av din Twitter konto. Logg ut / Endre )

Facebookbilde

Du kommenterer med bruk av din Facebook konto. Logg ut / Endre )

Google+ photo

Du kommenterer med bruk av din Google+ konto. Logg ut / Endre )

Kobler til %s